HPV Virüsü, Siğil ve HPV Aşısı

• *HPV, ağız ve alt genital bölgeyi kaplayan deride siğil, kanser öncülü lezyonlar ve bazı kanserlere yol açan, küçük DNA grubuna ait bir virüstür.

• *Bugün için 200’den fazla tip tanımlanmıştır. Bunların her biri kendi aralarında hafif genetik yapı farklılığı taşır.

• *Virüsün genetik yapı farkı, sebep olacağı lezyonun yerini ve şeklini belirler.

• *Sadece alt genital bölgede enfeksiyona sebep olan 40 tip bulunur. Geri kalan tipler vücudun diğer bölgelerindeki cildi, eller, ayaklar vb. enfekte eder.

Düşük ve yüksek riskli HPV tipleri hangileridir?

• Alt genital bölgede kanserle ilgisi olup olmamasına göre genital HPV tipleri iki ana gruba ayrılabilir (düşük riskli ve yüksek riskli HPV’ler).

• Düşük riskli HPV tiplerinin (6, 11, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 ve 81) kanserle ilişkisi yoktur. Bu nedenle bunlara nonkarsinojenik HPV denir.

• Yüksek riskli HPV tipleri (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 ve 82) rahim ağzı, vajina, vulva, anüs ve penis kanserlerinde saptanmıştır. Bu yüzden bunlar karsinojenik HPV olarak adlandırılmıştır.

• Genital siğillerde en sık saptanan tipler (>%90) HPV 6 ve HPV 11’dir.

• Sağlıklı ve rahim ağzı kanseri olan kadınlarda en sık saptanan HPV tipi HPV 16’dır.

• Rahim ağzı kanserlerinin çoğuna (%80) sadece 4 HPV tipi sebep olur (16, 18, 31 ve 45).

HPV’nin belirtileri nelerdir?

• HPV nadiren belirti verir.

• Dış genital siğiller sıklıkla kabarıklıklar olarak hissedilebilir, ama bazıları çok küçük olup fark edilmeyebilir.

• Zaman zaman yeni oluşan siğiller ve vulvar intraepiteliyal neoplaziler (dış genital bölgenin kanser öncesi lezyonları) hafif kaşıntı yapabilir, ama çoğu HPV lezyonları acı, kaşıntı, yanma ve benzeri belirtilere sebep olmayabilir. Bu belirtiler ortaya çıktığında, siğil olsun veya olmasın, sabun ve spermisid tahrişi veya maya açısından araştırılmalıdır.

• Bazı belirtiler rahim ağzı kanseri ile oluşabilir ve bunlar değerlendirilmelidir. Bu belirtiler cinsel ilişki sırasında veya sonrasında kanama, adetler arasında düzensiz kanama veya yanma ve kaşıntı olmaksızın inatçı anormal akıntıdır. Ancak tüm bu belirtiler başka nedenlerle de meydana gelebilir.

Genital HPV nelere sebep olabilir?

HPV virüsünü taşıyan çoğu insan belirgin lezyon göstermez

•HPV ile enfekte olan bir kişide aşağıdakilerden biri veya daha fazlası meydana gelebilir:

○ Sessiz HPV enfeksiyonu:

HPV bulaşmış kişilerin çoğunda saptanabilir siğil veya diğer HPV ile ilişkili hastalıklar olmayabilir; bu olgular ancak histolojik (mikroskopik hücresel değişiklikler) olarak saptanabilenlerdir (“sessiz” HPV’li olgular). Bu kişilerde olası HPV sayısı enfekte hücre başına çok düşüktür (muhtemelen 1 HPV). Bu yüzden sessiz HPV enfeksiyonu çıplak göz muayenesi, sitoloji ve hatta HPV testi ile saptanamayabilir ve sessiz HPV’li kişiler bulaştırıcı değildir. Ancak virüs sessiz durumdan, siğil ve rahim ağzında hücresel değişiklikler gibi açık HPV hastalığına geçiş gösterebildiğinden, kişinin süresiz olarak hastalığı bulaştırmayacağı garanti edilemez. Prezervatif kullanımı HPV bulaşmasını azaltabilir, ama özellikle prezervatifin kaplamadığı bölgelerde de virüs bulunup bulaşabilir, ayrıca prezervatif takılmadan önce, cinsel birleşme olmadan yapılan fiziksel temas da bulaşmaya sebep olabilir.

○ Subklinik HPV enfeksiyonu:

Bu terim alt genital bölgenin çıplak gözle ayırt edilemeyen hücre değişiklikleri için kullanılır. En sık subklinik değişiklik rahim ağzının intraepiteliyal neoplazisidir (rahim ağzının prekanseröz değişikliği, displazi, CIN 1, 2, 3). Bu, cilde sirke (asetik asit) uygulaması sonrasında mikroskop altında gözlenen, beyaza dönüşen bölgedir (asetobeyaz bölge). Subklinik HPV alt genital bölgenin (vulva-dış genitalya, vajen, serviks-rahim ağzı) herhangi bir bölgesinde bulunabilir, ancak asetobeyaz bulgu çok nonspesifiktir ve birçok zaman, rahim ağzı da dahil HPV’ye bağlı olmayabilir. Bu nedenle biyopsi ile teşhis kanıtlanana kadar, klinisyenler subklinik HPV tanımını kullanmada temkinli olmalılar.

○ Klinik HPV:

Siğiller ve dış genital bölgenin prekanseröz değişiklikleri (vulvanın, perianal bölgenin ve penisin intraepiteliyal neoplazisi) ve rahim ağzı ve diğer alt genital traktüs kanserleri genellikle çıplak gözle görülebilir.

HPV’nin en sık klinik bulguları:

■Kondiloma akuminata:

Kabarık ve karnabahar şeklindeki siğillere kondiloma akuminata denir. “Karnabahar” siğillerinin nedeni çoğunlukla düşük riskli HPV 6 veya 11’dir. Kondiloma akuminata vulvanın ve penisin HPV lezyonlarının en sık rastlananıdır, %65’ini kapsar. Ayrıca vajina, rahim ağzı ve anüste de rastlanır. Rahim ağzı lezyonlarının sadece %3’ü bu tiptendir.

■ Kondiloma planum:

Yassı olan siğillere yassı siğil veya kondiloma planum (flat kondilom) denir. Bunlar bazen çıplak gözle zor görülebilir ve sadece kolposkopi ile saptanabilir. Yassı dış siğillerin çoğu HPV 16 veya başka yüksek riskli tipe bağlıdır. Biyopsi yapıldığında bazı patologlar bunları VIN (vulvar intraepiteliyal neoplazi-dış genitalyanın kanser öncesi lezyonu) olarak değerlendirir. Fakat bunlar gerçek prekanseröz (kanser öncesi) lezyon gibi değil de, genital siğil gibi tedavi edilmeli.

■ Yüksek grade intraepiteliyal neoplazi:

prekanseröz HPV lezyonları vulvada, vajinada, rahim ağzında, perianal ve anal kanal bölgesinde ve peniste görülebilir. Bunların çoğu yassıdır. Kalın keratin katmanlarına bağlı bembeyaz, artmış damarlanma ve kanlanmaya bağlı kırmızı veya artmış pigmentasyona (renk değişikliği) bağlı olarak kahverenginden koyu griye kadar farklı şekiller alabilir.

■ Kanser:

HPV rahim ağzı kanserlerinin hemen hepsinden sorumludur, ayrıca vajina kanserlerinin %80’i, penis kanserlerinin %50’si ve anüs kanserlerinin %90’ı HPV’ye bağlıdır. Bu bölgelerin tümünde kanser kendini nodül (kabarık şişkin bir lezyon), erozyon veya ülser, kalınlaşma gibi gösterebilir.

○ İmmün cevaba bağlı gerileme:

▪ Çoğu HPV lezyonu konağın bağışıklık sisteminin cevabına bağlı olarak geriler. Özellikle bu gerçek kanser öncülü olmayan genital siğil ve CIN 1 için geçerlidir. Genital siğiller için kendiliğinden gerileme oranı %10-20 iken CIN 1 için bu oran %60’tır. Hatta CIN 2 %40 oranında kendiliğinden gerileyebilir. CIN 3 gerçek kanser prekürsoru olarak kabul edilir, yine de %33 oranında kendiliğinden gerileyebilir.

▪ İmmün sistemin cevabına bağlı olarak HPV’nın vücuttan tamamen temizlenip temizlenmediği veya bulaşıcılığının ve gelecekte hastalık yapma potansiyelinin azaltıldığı kesin olarak bilinmemektedir.

HPV nasıl bulaşır?

• HPV öncelikle cinsel ilişki ile ciltten cilde bulaşır.

• Bulaşma için gerçek tam cinsel birleşme gerekmez. Cinsel birleşme öncesi yapılan temasla da bulaşma olabilir. Ayrıca HPV virüsü genital bölge dışındaki deride ve tırnak aralarında da bulunur ve bu bölgelerle olan temas sonucu bulaşabilir.

• Kesin olarak bilinmemekle birlikte, yapılan bazı çalışmalarda, genital siğili olan biriyle bir kez cinsel ilişkiye girmenin, siğil gelişimi için %65 ve üzeri risk taşıdığı gösterilmiştir.

• Rahim ağzında HPV hastalığı olan kadınlar üzerinde yapılan çalışmaların çoğunda, erkek partnerlerin penisi klinik olarak incelendiğinde, yaklaşık %64-70’inde HPV lezyonu saptanmıştır. Bunlar o kadar küçüktür ki çoğu zaman her iki partner de bunlardan habersizdir.

• HPV ile karşılaştıktan sonra genital siğil gelişmesi genel olarak 4 hafta ile 8 ay aralığındadır. Ancak, siğil veya rahim ağzı hastalığı geliştirmeden önce, bazı kişilerde HPV yıllarca veya on yıllarca sessiz kalabilir. Bu yüzden hastalığın ne zaman veya kimden bulaştığını bilmek mümkün olmayabilir.

• Her zaman kanıtlamak mümkün olmasa da, genel olarak her iki partnerde de genital lezyonlar aynı tip HPV’ye bağlı olarak gelişmiştir. Birkaç çalışma, paylaşılan HPV’lerin ileri ve geri gezmediği, yani tekrar ve tekrar bulaşmadığını gösteriyor. Prezervatif kullanımının bulaşıcılığı azalttığı ve HPV’ye bağlı hastalığın iyileşmesini hızlandırdığı gösterilmiştir. Virüs sayısının azlığı kişinin bağışıklık sistemine, virüsle baş etmede daha çok şans tanıyabilir.

Oral seks ile HPV bulaşabilir mi?

• Evet.

• Çoğu çift oral seks yapmasına rağmen ağızda HPV lezyonlarına nadiren rastlanır. Ancak, son çalışmalarda baş ve boyun kanserlerinin %5 kadarında yüksek riskli HPV’ye rastlanmıştır. Bundan dolayı ağız yoluyla geçişin olduğu ve nadiren ciddi sorun yarattığı varsayılmıştır.

HPV başka yollardan bulaşabilir mi?

• Enfekte tuvalet oturağı, kapı kolu, havlu, sabun, yüzme havuzları veya küvetten HPV’nin geçebileceğine ait kanıt yoktur, klinik çalışmalarda bu tür bir geçiş olduğu gösterilememiştir. Ancak, açıklanamayan bazı HPV lezyonlarının oluşumunda cinsel olmayan yolların olasılığını ekarte ettirmez.

• El ve cilt siğiline sebep olan HPV tipleri genital bölge siğiline sebep olandan farklıdır. İstisna olan küçük çocuklarda genital bölgede nadir olarak siğil yapan “non-genital” HPV tipleridir. Ayrıca genital HPV tiplerine çok nadir olarak genital bölge dışındaki lezyonlarda da rastlanır. Örneğin, rastlantısal olarak HPV 31 lezyonları konjünktiva ve tırnakların altında tanımlanmıştır.

Bebeğime bulaşabilir mi?

• Vajinal yolla doğumda bebeğe HPV 6 ve 11 bulaşmasının mümkün olduğu bilinmektedir, ancak seyrektir. Çoğu klinisiyene göre bebeğin laringeal papilomatozis (HPV 6 ve 11 larenks ve üst solunum yolunda siğile neden olmakta) olma riskine kıyasla sezaryen anne ve bebek için daha büyük risk taşımaktadır.

• Siğiller kaybolduğunda ve özellikle kadında 6 aydan fazla süre ile saptanabilir HPV lezyonu yoksa vajinal doğum sırasında bebeğe bulaşıcılık son derece düşüktür.

Tedavi olduktan sonra bulaştırıcı olabilir miyim?

• Bu, iki sonuca bağlıdır: başarılı tedavi ile HPV lezyonlarının (olası enfeksiyoz HPV parçacıklarının bulunduğu) imhası ve normal ciltte hala var olabilecek HPV virüsünün kişinin bağışıklık sistemi tarafından baskılanması.

• Çoğu kişilerde birkaç tedaviye rağmen dış genital siğillerde tam iyileşme olmaz. Bunun nedeni, çoğu tedavi HPV lezyonlarını tahrip etmekte, ancak çevreleyen normal ciltteki HPV’yi yok edememektedir. Kişinin bağışıklık sistemi cevap veremez ve kalan HPV’yi baskılayamaz ise yeni lezyon oluşabilir. Bu lezyonların tekrarlama olasılığı %5-65 arasında değişmektedir.

• Klinik muayenede daha fazla HPV lezyonu saptanamaması ve takip eden birkaç ay boyunca yeni lezyon oluşmaması, bulaştırıcılık için gerekli olan yeterli HPV salgılanma şansını azaltır. Bir kişinin HPV virüsünü hiç veya kısmen partnerine bulaştırıp bulaştıramayacağını söylemek zor olsa da, lezyonsuz aylar geçtikçe (özellikle tecrübeli bir klinisiyen tarafından incelendiğinde) bulaştırıcılık olasılığı çok çok azalmaktadır.

• HPV enfeksiyonu hikayesi olan bir kişinin bulaştırıcılığı konusunda %100 emin olunamadığından dolayı yeni bir ilişkiye başlarken kişinin dürüst olması gerekir. Burada aynı zamanda, çoğu insan ömründe bu virüse maruz kaldığını ve genel olarak büyük zarar görmediği gerçeği de bilinmelidir.

İmmün yanıtım gerilerse bulaştırıcı olabilir miyim?

• Muhtemelen hayır. İmmün sistem, virüsü tanıyıp, baskılayıp veya yok etmeden önce gerilemez. İmmün yanıtı çeşitli nedenlerle normalden az olan kişilerde hem HPV virüsünün bulaşma riski artmaktadır, hem de HPV’nin vücuttan temizlenme şansı azalmaktadır, bu nedenle immünitesi bozuk kişilerde HPV ile ilişkili lezyonların ve kanserin gelişme riski artmaktadır.

HPV bulaşma riskini azaltmak için ne yapabilirim?

HPV bulaşma olasılığını yok edebilmek için genital-genital ve oral-genital cinsel temastan tamamen kaçınmak gerekir.

Bir HPV aşısı (Gardasil®) (kuadrivalan-dörtlü aşı) 2006 yılında onaylandı ve Nisan 2007’de Türkiye’de satışa sunuldu. Aşı HPV 16, 18, 6 ve 11 tiplerine karşı korumakta. Bu aşı 9-26 yaş arasındaki kızlar ve kadınlar için FDA (Food and Drug Administration) onaylıdır, özellikle cinsel hayata başlamadan önce yapıldığında yüksek koruma özelliği vardır. Tüm HPV tiplerinin enfeksiyonuna karşı korumazken, rahim ağzı kanserinin %70’i (16, 18) ve dış genital siğillerin %90’ı (6,11) ile ilişkili olan tiplerine karşı korumaktadır. Ancak kişiye daha önceden HPV 16, 18, 6 ve 11 tiplerinden birisi ile bulaşma oldu ise aşının bunlara ve diğer HPV tiplerine karşı koruyuculuğu yoktur. Cinsel geçmişi olan kadınlarda aşının koruması bu yüzden daha düşüktür. Bu nedenle HPV aşısı için hedef kitle 11 ve 12 yaşındaki kızlardır, ama özellikle erken cinsel hayata başlama özelliği olan topluluklarda 9 kadar erken yaşta da verilebilir. “Yakalama aşısı” 13-26 yaşındaki kızlar ve kadınlar için uygundur. HPV 16 ve 18’e karşı koruyan bivalan (ikili) aşı (Cervarix®) ise Mart 2008’den beri Türkiye’de kullanıma girmiştir.

• Lateks prezervatifler sadece kapladıkları cildi korumaktadır. Çoğu enfekte kişide prezervatifin kapatmadığı alanlarda HPV bulunabilir ve partnerin cildiyle temasa geçebilir. Ayrıca sekresyonlar da HPV bulaşmış deri hücresi kaynağı olabilir ve partnerin açıkta kalan cildine temas edebilir. Tüm bunlara rağmen, son veriler, sürekli prezervatif kullanımının HPV bulaşmasını azaltabileceğini göstermektedir.

• Bir cinsel partnerin yabancı bir kişiyle bir defa bile cinsel ilişkide bulunmasında HPV veya diğer cinsel yolla bulaşan enfeksiyonların bulaşması riski vardır. Bu nedenle yeni beraberlik planlayan çiftlere, cinsel ilişki öncesi, cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar açısından tarama önerilmektedir. Ancak HPV çok yaygın ve tespit edilmesi zor olduğundan, CDC ( Center for Disease Control) veya AMA (American Medical Association) taramanın bir parçası olarak HPV için klinik muayene önermemektedir.

• Prezervatifler HPV’ye karşı kısmi, diğer cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlara karşı ise tam koruma sağlamaktadır.

• HPV açısından risk taşıyan kadın genital bölgesini saran epiteli, daha geniş biçimde kapladığından, kadın prezervatiflerin koruyuculuğu her iki partner için de daha yüksek olabilir. Fakat bunlar daha kolay yerinden oynayabilir.

• Spermisid şampuanlar, jeller ve kremlerin bazı cinsel yolla bulaşan enfeksiyonları engellediği gösterilirken, HPV’ye karşı etkileri gösterilememiştir. Afrika’da yapılan son çalışmalar HIV’li partnerle spermisid kullanarak cinsel ilişkide bulunmak HIV bulaşma riskinin arttığını göstermiştir. Spermisid kullanılacaksa, en iyisi prezervatifle birlikte kullanılmalıdır.

HPV bulaşmış kişilerin bazılarında siğil veya CIN ve pek azında kanser oluşurken, bazılarında neden lezyon oluşmaz?

• Günümüzde bu soruyu tam olarak cevaplayamasak da HPV’nin siğil ve kansere sebep olmasını anlamamızda bilim emin adımlarla ilerlemektedir.

• Cilt cilde temasta veya cinsel ilişki esnasında ciltte sık oluşan küçük çatlaklara, HPV lezyonlarında bulunan hücrelerin ulaşması ile HPV bulaşmaktadır. HPV cilt altında bulunan dokuları, kan veya diğer vücut sıvılarını enfekte etmez.

• Ortalama 1-8 ay sonra (ama yıllar veya on yıllar da olabilir) virüs çoğalmaya başladığında, HPV bulaşmış hücreler anormal büyümeye başlar. Tüm bu olayların oluşması ve klinik bulguları, virüs ve kişinin bağışıklık sistemi arasında cereyan eden karmaşık bir olaydır.

• Çoğu kişide immün cevap üstün gelir ve lezyonlar hiç gelişmez veya gelişirse dahi kişi fark etmeden, kısa sürede immün cevapla geriler.

• Konağın immün baskılanmasından kurtulan düşük riskli HPV tipleri (6 veya 11) epitelde değişikliğe, ve onun altında bulunan damarlarda ve stromada artışa neden olur. Sonuç karnabahar görünümlü kabarık siğillerdir. Buna karşın, yüksek riskli HPV tiplerinin benzer “kurtulması” sadece epitel (cilt) hücrelerinin çoğalmasına neden olur, damarlanma ve stroma artışı minimal düzeyde kalır.

• HPV bulaşmış hücreleri tedavi ederken, HPV bulunan hücreler yıkılır ve böylece virüs hastalıkla savaşan makrofajlara ve dentritik hücrelerine sunularak immünite güçlendirilir. Siğillere uygulanan krem (imikimod veya Aldara®) doğrudan bu hücreleri uyararak doğal hastalıkla savaşan kimyasallar (sitokinler, interferon dahil) salgılanmasını sağlayarak immüniteyi güçlendirir. • Doğal iyileşme bazılarında çok yavaş olmasına rağmen, çoğu kişide HPV lezyonu immün cevaba bağlı olarak tedavisiz kaybolur. Ancak, yaklaşık %10-20 hastada, tedaviye rağmen, HPV lezyonları kolay kaybolmaz.

• HPV’nin uzun dönem persistansı (devamı) olağan değildir. Olduğu zaman konağın bağışıklık sistemi, HPV ve çeşitli ko-faktörler arasındaki karmaşık etkileşim ve muhtemelen, konak hücresindeki mutasyonlar rahim ağzı, vajina, vulva, anüs ve peniste kanser öncülü ve kansere neden olabilir. Çoğu kişide immün sistem HPV’yi baskılar (ve muhtemelen temizler), bu nedenle bu kişiler kanser olma riski taşımaz. Genel olarak HPV ile enfekte her 100 kişiden sadece 1-3’ünde kanser gelişir.

• Bir HPV tipi tamamen baskılandığı zaman kişinin aynı tip HPV tarafından hastalanması gibi, nüksü ve tekrar bulaşması riski azdır. Ancak, bir HPV tipine karşı bağışıklık, farklı bir tipe karşı koruma sağlamaz.

• Bir çalışma kadınların, tedavi sonrası, prezervatif kullanan partnerlerle daha uyumlu olduklarını göstermiş.

• CIN riski nasıl azaltılır? Sigara kullanımı ile rahim ağzı kanserleri arasında ilişki olmasından dolayı bırakılması önerilmektedir.

HPV’yi ömür boyu taşıyacak mıyım?

• Bu sorunun cevabı açık değildir. HPV’ye hassas testlerde (polymerase chain reaction (PCR) ve Hybrid Capture 2) pozitif olan kişilerin %70’i ilk yıl içinde, %90’ı ise 2 yıl içinde negatif oldukları görülmüştür. Bu durum HPV’ye karşı etkin immün cevaba bağlıdır.

• Bunun tam olarak ne anlama geldiği bilinmemektedir: virüs vücuttan tamamen arındırıldı mı, yoksa bu hassas testlerde dahi saptanamayan çok düşük sayılara kadar baskılandı mı?

• HPV’ye karşı etkili immün cevabı olan çoğu kişide lezyon gelişmediğinden HPV’nin tamamen yok edilmesi veya baskılanması önemli değildir.

• Yaşamın geri kalan döneminde bağışıklık sisteminde ciddi zayıflama olduğunda, bazı kişilerde siğiller ve diğer HPV lezyonları nüks edebilir.